为什么女性更易患阿尔茨海默病？Cell最新研究，揭示其分子机制

为什么女性更易患阿尔茨海默病？Cell最新研究，揭示其分子机制

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性慢性脑部疾病，随着时间推移，它会逐渐损害患者大脑，使患者丧失记忆和思考能力。根据国际阿尔茨海默病协会的数据，预计到2050年，全世界AD患者将超过1.5亿。我国目前患者数已超过1000万，占世界AD患者总数的1/4。同时，根据美国疾控中心（CDC）的数据，女性患阿尔茨海默病的可能性几乎是男性的2倍。

近些年来，科学家积极探索延缓、预防和治疗阿尔茨海默病的途径，取得了巨大进展，而且研究势头还在增长。尽管如此，目前仍然没有十分有效的治疗方案来预防或治愈阿尔茨海默病，现有方法主要是帮助患者维持心理功能，治疗潜在疾病过程，以及管控行为症状。

近日，美国凯斯西储大学医学院 David E. Kang 和 Jung A. Woo 研究团队取得了重要研究成果，他们通过对小鼠和人类脑组织研究揭示了女性更易得阿尔兹海默病的分子机制，为人类攻克阿尔兹海默病提供了理论基础。相关研究成果于10月4日发表在了《Cell》杂志上，题为“X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women”。

图源：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.002

已有大量研究阐述了tau蛋白在神经细胞中异常聚合是造成阿尔兹海默病的重要原因。在大脑中，tau作为一种微管相关蛋白，可形成不溶性细丝，对调节和维持神经元的正常结构和功能具有重要作用。Tau聚集和清除受到各种翻译后修饰的控制，包括磷酸化、甲基化、乙酰化和泛素化。在患有阿尔茨海默病和相关的 tau蛋白病的大脑中，tau无法正常清除并异常聚集为成对的螺旋细丝并积累为神经原纤维缠结，会导致神经细胞丧失功能。

基于此，研究团队对22个CNS（中枢神经系统）中的DUBs（去泛素化酶）进行了siRNA筛选，并确定了tau的两个正向调节因子：USP13和USP11。其中，USP11位于X染色体上，与女性有关。因此，研究人员假设在女性大脑中，USP11的蛋白表达量高于男性，导致女性比男性有更多的异常tau蛋白沉积，从而增大了女性得阿兹海默病的风险。

女性比男性有更多的异常tau蛋白沉积

为验证上述假设，研究人员将阿兹海默病患者的脑组织切片进行免疫荧光染色，并设置没有痴呆症的对照组。首先，通过稳定表达野生型（WT）tau的HeLa细胞（HeLa-V5-tau，0N4R）中进行功能性siRNA筛选，研究者发现降低USP11或USP13的表达量均会导致tau水平显著降低。其中，敲低USP11可使tau水平降低约45%。同时，环己酰亚胺（CHX）实验表明，与对照siRNA相比，USP11显著提升了tau的数量。这一结果证明了USP11去泛素化酶是tau的正调节剂。

HeLa-V5-tau细胞中蛋白质的代表性印迹及tau的量化

为了确定由于USP11过表达而增加的不溶性tau是否发生了病理性聚集，该团队采用过滤器陷阱测定来捕获聚集的蛋白质。研究数据显示，从含有USP11C318型的可溶性裂解物中捕获的tau很少，而在含有USP11的不溶性部分中，聚集的tau显著增加。这表明USP11过表达改变了tau水平，并导致tau在大脑中异常聚合。

不溶性tau聚集体的量化

值得注意的是，雌激素会促进位于X染色体上的USP11表达，而USP11又会反过来调节女性在各个方面的生物学特征。因此，研究人员寻找了人脑中USP11性别二态性的证据。结果显示，与男性AD大脑相比，USP11积累与女性AD大脑中的tau病理呈现出显著的正相关，表明USP11积累是女性患AD风险比男性更高的重要驱动因素。而在无病的女性和雌性小鼠中，USP11表达比患病群体更高。

女性AD中USP11与tau积累的相关性

总的来说，该研究发现女性大脑中过量的USP11酶水平会导致tau过度去泛素化，从而阻止神经细胞中tau蛋白的正常清除。当过量的tau没有被消除时，会形成导致AD的病理性聚集体。研究显示，USP11的基因存在于X染色体上，女性有两条X染色体，而男性只有一条，这是增大了女性得阿尔兹海默病的风险。

这项研究的意义在于，从分子机制角度揭示了女性比男性更容易患AD的一个重要原因。由于USP11是一种酶，而酶通常可以在药理学上被抑制，这为开发新的神经保护药物提供了新的理论基础。

参考：

1.https://doi.org/10.1111/j.1755-5949.2010.00177.x

2. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.002